Am Hof in Madrid erlangt er das Vertrauen des Infanten, später Philipp III. Um ihm den Einfluss auf seinen Sohn zu nehmen, ernennt Philipp II. ihn 1595 zum Vizekönig von Valencia. Dennoch wird er keine drei Jahre später Favorit des frisch gekrönten Philipp III. [Miranda, s.v.]

Er betreibt eine ausgleichende Außenpolitik, beendet 1604 den Krieg mit England und sichert den Niederlanden 1609 einen zwölfjährigen Waffenstillstand zu. Energisch setzt er sich mit Carlo Emmanuele, dem Herzog von Savoyen, auseinander, der die spanische Position in Italien schwächen will, bis dieser in das Geflecht der spanischen Hegemonie eingeflochten ist. Im Falle des albanischen Hilfegesuchs gegen die Türken allerdings zeigt sich Lerma vollkommen unentschlossen und bietet nur zum Schein Hilfe an. Innerhalb Spaniens konzentriert er sich vor allem auf die Bereicherung seiner Person. Die engagierteste Handlung seiner Amtszeit ist die Vertreibung der Morisken aus Spanien 1609-1614. [Miranda, s.v.]

Die wirtschaftliche Krise der Jahre 1607 bis 1609, verursacht hauptsächlich durch die Extravaganz des Hofes und „Korruption“, schadet seinem Ansehen und bringt einige Unregelmäßigkeiten ans Licht, die er nicht abstreiten kann. Später, 1610, als er 57 Jahre zählt und verwitwet ist, steht er kurz vor einer Heirat mit der Gräfin von Valencia, einer 40-jährigen reichen Witwe. In der letzten Minute, als alles vorbereitet ist, lässt er die Verbindung durch einen Dominikanermönch lösen und hinterlässt die Gräfin verbittert. Der Bruch mit einigen seiner Unterstützer ist nicht zu vermeiden, und 1613 kann er den Abfall seines engsten Vertrauten, Rodrigo Calderóns, Marquís de Siete Iglesias, nicht mehr verhindern. Außerdem intrigieren seit 1615 der Beichtvater des Königs, der Mönch Luis de Aliga, und die Fürsten von Lemos und Olivares gegen ihn. Sogar sein eigener Sohn, Marquís de Cea, schielt auf seinen Posten als Günstlingsminister, ohne allerdings direkte Schritte gegen ihn zu unternehmen. Als der Favorit das Vertrauen des Königs zu ihm bröckeln sieht, zeigt er sich zu Verhandlungen bereit und erreicht seine Kreation zum Kardinal, um sich vor Vergeltungsmaßnahmen zu schützen. Wenige Monate darauf, im Oktober 1618, verliert der Herzog seine Stellung am Hof und wird nach Valladolid verbannt. [Miranda, s.v.]

Die Nominierung Lermas zum Kardinal am 1618-03-26 beruht auf einer Ausnahmeregelung, da ein Kardinal zur Verleihung des roten Huts in Rom erscheinen muss. Da man an der Kurie jedoch davon ausgeht, Lerma habe die Siebzig bereits überschritten (in Wirklichkeit ist er zu diesem Zeitpunkt höchstens 65), wird der frisch ernannte Nuntius am spanischen Hof, Francesco Cennini, auf seiner Reise nach Madrid mit der Übergabe des roten Hutes betraut. Als ihn jedoch kurz vor dem Ziel die Nachricht von Lermas Absetzung und Verbannung erreicht, zögert er, den Kardinal aufzusuchen, was die Bestätigung des Kardinalats um Jahre hinausschiebt: Lermas Wunsch, am Hof in Madrid ernannt werden zu dürfen, wird vom König abgelehnt. Sein eigenes Verhalten der nächsten Monate – der Plan, Jesuit zu werden, und die gleichzeitige Erneuerung seiner einst abgebrochenen Ehewerbung um die Gräfin von Valencia – tragen wenig zum allgemeinen Verständnis für die Situation des Herzogs bei. Eine späte Amnestie des sterbenden Königs Philipp findet Gnade für viele Exilanten und Gefangene, aber nicht für Lerma. Er reist nach Madrid, wird aber auf der Reise dorthin von Olivares, dem Favoriten des Thronfolgers, aufgehalten und kehrt bei Erhalt der Todesnachricht nach Valladolid zurück. Erst nach einer Entschuldigung beim Papst für den leichtfertigen Umgang mit der Kardinalswürde, Anfang 1621 durch die Schwester Catalina, die Condesa de Lemos, vermittelt, sichert Gregor XV. Unterstützung zu – mehr noch: Er lässt eine Weisung an den spanischen Nuntius ergehen, derzufolge die spanischen Granden kein Recht hätten, den Kardinal ins Exil zu zwingen. Keine weltliche Macht, egal wie hoch, dürfe über einen Kardinal urteilen. Am 1621-03-11 überreicht der Papst Lerma in Rom den roten Hut und den Titel von S. Sisto. [Miranda, s.v.]